Field of Study

Chemical Biology, Medicinal Chemistry

Keywords

Biofunctional molecule, Drug discovery & development, Molecular Imaging, Cancer drug, Oxidative Stress

Lab URL

https://yakka-gifu-pu.jp/

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  教授：永澤秀子 Professor Hideko Nagasawa Ph.D. hnagasawa

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  准教授：平山祐 Associate Professor Tasuku Hirayama Ph.D. hirayamat

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  助教：辻美恵子 Assistant Professor Mieko Tsuji Ph.D. tsuji

研究テーマ Research Interests

　薬化学研究室では、有機化学を基盤として生体機能や病態の解明に挑むケミカルバイオロジー研究を推進している。このような研究を通して、がんや神経変性疾患など難治性疾患の新規創薬ターゲットの探索や医薬品シーズの創出を目指している。特に、がん微小環境で亢進しているストレス応答系、すなわち酸化ストレス、低酸素・小胞体ストレス等に対する適応反応システムを標的とする、これまでにないがん治療薬の創製に挑戦している。その結果、最近中分子創薬スキャフォールドとして二環性ペプチドの構造展開を行い、強力な抗腫瘍活性を有するリード化合物を得る事に成功した。さらに、生体機能解明に資する機能性光イメージングプローブとして、種々の細胞内小器官への局在性を有する鉄（II）選択的蛍光プローブを開発し、鉄ホメオスタシスの崩壊を基点とするがんや神経変性疾患などの難治性疾患の解明への応用を展開している。また、がんの非侵襲的診断法の確立を目指して、低酸素がんを標的とする近赤外蛍光プローブを開発し、低酸素がんのin vivoイメージングに世界に先駆けて成功した。さらに、細胞内の微量活性種や気体メディエーター研究のためのバイオプローブの開発にも取り組んでいる。

We are conducting chemical biology research for the elucidation of biological functions and pathological conditions based on organic chemistry. Our goal is the discovery of new targets and innovative drug seeds for drug development in refractory diseases such as cancer and neurodegenerative diseases. In particular, we are pursuing to develop novel cancer therapeutic drugs targeting adaptive response systems against oxidative stress, hypoxia and endoplasmic reticulum stress accelerated in the tumor microenvironment. As a result, we succeeded in obtaining promising leads having potent antitumor activity by structural development of bicyclic peptide scaffold based on medium size molecules drug discovery. Furthermore, novel iron (II) selective fluorescent probes targeted to various intracellular organelles were developed. They are useful for the study of refractory diseases such as cancer and neurodegenerative diseases based on the disruption of iron homeostasis. We also developed a near infrared fluorescent probe targeting hypoxic cancer and succeeded in vivo imaging of tumor hypoxia for the first time.

研究課題 Research Objectives

1. がん微小環境を標的とするがん治療薬の開発とがんのケミカルバイオロジー研究
   Anticancer drug development targeting the tumor microenvironment and cancer chemical biology
2. 細胞内ストレス応答の研究のための分子プローブの開発
   Development of molecular probes for the study of cellular stress responses
3. 鉄(II)イオン検出分子の開発を基盤とする生体内鉄代謝機構解明研究
   Study on iron metabolism in living organisms based on the development of Fe (II) fluorescent probe

最近の研究成果 Research Publications

1. Tsuji, M., Taira, H., Udagawa, T., Aoki, T., Hirayama, T., and Nagasawa, H. Synthesis and photochemical properties of caged peroxides for photocontrol of cellular oxidative stress. Chem. Commun., 59, 6706-6709 (2023).
2. Kawai, K., Hirayama, T.*, Imai, H., Murakami, T., Inden, M., Hozumi, I., Nagasawa, H. Molecular Imaging of Labile Heme in Living Cells Using a Small Molecule Fluorescent Probe. J. Am. Chem. Soc., 144, 3793-3803(2022).
3. Sakai, T., Matsuo, Y., Okuda, K., Hirota, K., Tsuji, M., Hirayama, T., Nagasawa, H. Development of Antitumor Biguanides Targeting Energy Metabolism and Stress Responses in the Tumor Microenvironment. Sci. Rep., 11, Art. No. 4852 (2021).
4. Mukaimine, A., Hirayama, T., Nagasawa, H. Synthesis, Photophysical Properties, and Application of Asymmetric Bismuth-Rhodamines as an Activatable Fluorogenic Photosensitizer. Org. Biomol. Chem., 19, 3611-3619(2021).
5. Koike, K., Nagano, M., Ebihara, M., Hirayama, T., Tsuji, M., Suga, H., Nagasawa, H., Design, Synthesis, and Conformation-Activity Study of Unnatural Bridged Bicyclic Depsipeptides as Highly Potent HIF-1 Inhibitors and Antitumor Agents. J. Med. Chem., 63(8), 4022-4046 (2020).

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