Field of Study
Biological homeostasis, Anticancer drug resistance, Functional natural compounds, Senescence, Intercellular barrier, Extracellular matrix
Challenge to elucidation of pathological mechanism caused by breakdown of homeostasis at the molecular level and drug development
  • 教授 五十里 彰 Professor Ikari Akira Ph.D. ikari
  • 准教授 遠藤 智史 Associate Professor Endo Satoshi Ph.D. sendo
  • 助教 吉野 雄太 Assistant Professor Yoshino Yuta Ph.D. yoshino-yu

研究テーマ Research Subjects

当研究室では、疾患の発症に至る分子機序の解明と、それに基づいた新しい診断・治療法の開発を目指し、以下の3 つのテーマに取り組んでいる。

1 . 癌などの疾患における細胞間接着分子の異常発現機構と機能の解明:上皮細胞や内皮細胞は細胞間に強固な接着装置(タイトジャンクション)を形成し、細胞増殖や細胞間分子透過性を制御する。これまでに当研究室では、タイトジャンクション構成因子のクローディンが、癌細胞で異常発現することを発見した。そこで、癌におけるクローディンの病態生理的役割を解明し、異常発現を改善する薬剤の探索研究に取り組んでいる。

2 . 消化管や皮膚におけるイオン輸送体の機能・発現・局在の制御機構に関する研究:細胞膜上には様々な種類のイオンチャネル・トランスポーターが発現しており、両者の発現と機能が規則正しく調節されている。生活習慣病などにおいて消化管のイオンチャネル・トランスポーターの発現が異常になり、体内のホメオスタシスが乱される。また、皮膚において、イオンチャネルは細胞分化やバリア形成に密接に関与する。本研究室では、イオン輸送体の機能異常と疾患との関係を調べ、その治療薬の開発研究に取り組んでいる。

3 . 恒常性維持機構の異常を標的とした疾患治療薬の開発:細胞内は高度なストレス環境下であり、タンパク質の恒常性はプロテアソームやオートファジーなどの自浄機構や抗酸化機構によって維持されている。これらの機構は神経変性疾患など多くの疾患の予防に貢献する一方で、癌細胞内部で異常活性化することによって癌の増悪化や抗癌剤耐性化などの原因となる。そこで、立体構造を基盤としたインシリコ創薬手法や天然化合物への機能性付加によって、このような恒常性維持機構の破綻を導く治療薬の開発に取り組んでいる。

In this laboratory, we aim to elucidate the molecular mechanisms underlying disease pathogenesis and to provide new diagnosis and treatment based on the findings. Three major projects are described below.

1 . Elucidation of mechanisms underlying abnormal expression of cell adhesion molecules in cancer. Epithelial cells form tight junction (TJ) with neighboring cells. TJ regulates cell proliferation and paracellular transport of molecules. We found that some claudins, TJ proteins, show aberrant expression patterns in cancer cells. We explore oncogenic roles of claudins and develop novel claudin-targeted drugs.

2 . Studies on function, expression, and localization of ion transporters in intestine and skin. Many kinds of ion transporters are expressed in the plasma membrane and each function is mutually regulated by each other. The abnormal expression of transporters was observed in lifestyle-related diseases and disrupts homeostasis in the body. Some ion channels are involved in the regulation of differentiation and barrier in the skin. We aim to elucidate the correlation between dysfunction of transporters and diseases, and develop new medicines.

3 . Development of therapeutic drugs targeting abnormalities in homeostasis. Cells are exposed to various stresses simultaneously, and protein homeostasis is maintained by self-cleaning mechanisms such as proteasome and autophagy and antioxidant mechanisms. Abnormal activation of the mechanisms in cancer cells causes cancer deterioration and anticancer drug resistance. Therefore, we are studying on the development of therapeutic agents that lead to dysregulation of homeostasis in cancers by in silico drug discovery methods and adding functionalities to natural compounds.


研究課題 Research Objectives

  1. 癌などの疾患における細胞間接着分子の発現異常機構の解明
    Elucidation of mechanisms underlying abnormal expression of cell adhesion molecules in cancer
  2. 消化管や皮膚におけるイオン輸送体の機能・発現・局在の制御機構に関する研究
    Studies on function, expression, and localization of ion transporters in intestine and skin
  3. 恒常性維持機構の異常を標的とした疾患治療薬の開発
    Development of therapeutic drugs targeting abnormalities in homeostasis

最近の研究成果 Research Results

  1. Hirota C., Takashina Y., Yoshino Y., Okamoto E., Matsunaga T., Ikari A., Reactive oxygen species downregulate transient receptor potential melastatin 6 expression mediated by the elevation of miR-24-3p in renal tubular epithelial cells., Cells, 10, 1893 (2021).
  2. Ito A., Nasako H., Akizuki R., Takashina Y., Eguchi H., Matsunaga T., Yoshino Y., Endo S., Ikari A., Elevation of chemosensitivity of lung adenocarcinoma A549 spheroid cells by claudin-2 knockdown through activation of glucose transport and inhibition of Nrf2 signal., Int. J. Mol. Sci., 22, 6582 (2021)
  3. Endo S., Nishiyama T., Matuoka T., Miura T., Nishinaka T., Matsunaga T., Ikari A., Loxoprofen enhances intestinal barrier function via generation of its active metabolite by carbonyl reductase 1 in differentiated Caco2 cells. Chem. Biol. Interact., 348, 109634 (2021).
  4. Yoshino Y., Marunaka K., Kobayashi M., Matsunaga H., Shu S., Matsunaga T., Ikari A., Protective effects of ethanol extract of Brazilian green propolis and apigenin against weak ultraviolet ray-B-induced barrier dysfunction via suppressing nitric oxide production and mislocalization of claudin-1 in HaCaT cells., Int. J. Mol. Sci., 22, 10326 (2021).